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PEG修飾

多肽在藥物研發(fā)和藥理研究中扮演這重要的角色。然而，由于多肽可以很快被蛋白酶降解，溶解性差，在腎臟中容易被腎小球過(guò)濾等原因，多肽在體內(nèi)的應(yīng)用收到了限制。在多肽上通過(guò)共價(jià)鍵將聚乙二醇(PEG)連接到多肽上可以降低多肽的至免疫性，增加溶解性，降低腎臟的清除作用，從而可以很好的解決這些問(wèn)題。在安全有效的PEG修飾多肽藥理開(kāi)發(fā)中，單分散PEG（短鏈PEG）鏈與多肽的連接可能為達(dá)到良好的質(zhì)量效果的一個(gè)重要因素。多肽PEG化現(xiàn)在在靶向藥物傳遞系統(tǒng)中已經(jīng)是一個(gè)被廣泛認(rèn)可的技術(shù)。隨著越來(lái)越多PEG化治療藥物得到FDA認(rèn)證，PEG定點(diǎn)修飾也越來(lái)越得到研究者的關(guān)注。 鴻肽生物在多肽PEG修飾方面有豐富的經(jīng)驗(yàn)，可以在多肽的眾多位點(diǎn)上進(jìn)行定點(diǎn)修飾。
多肽PEG修飾的常用方法
N-端PEG化可以直接用帶有羧基的PEG跟氨基反應(yīng)縮合，或者通過(guò)PEG上的巰基和半胱氨酸側(cè)鏈的巰基通過(guò)二硫鍵連接。C-端的修飾要更復(fù)雜一些，但是可以通過(guò)硫代羧酸修飾和磺基-疊氮化PEG的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。帶有酰肼修飾的丙酮酰化PEG也可以用來(lái)實(shí)現(xiàn)多肽C端的PEG化修飾。多肽多肽N-端和C-端的PEG化，同時(shí)還可以在序列中關(guān)鍵部位帶有合適官能團(tuán)的任何氨基酸側(cè)鏈上進(jìn)行修飾。 除了以上所描述的多肽PEG化，以下三種方法也常被用來(lái)對(duì)多肽進(jìn)行PEG化修飾：

  • 點(diǎn)擊化學(xué)：

    通過(guò)PEG上的疊氮基團(tuán)與多肽上的炔基通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)進(jìn)行連接，反之亦然；

  • Suzuki–Miyaura反應(yīng)：

    通過(guò)PEG上的碘基團(tuán)和多肽上的硼酸基團(tuán)通過(guò)Suzuki–Miyaura反應(yīng)進(jìn)行連接，反之亦然；

  • Sonogashira反應(yīng)：

    通過(guò)PEG上的碘和多肽上的炔基在鈀和銅的催化下發(fā)生Sonogashira反應(yīng)而連接，反之亦然。

常用的PEG修飾構(gòu)件

縮寫(xiě)

PEG

mini-PEG2

mini-PEG3

NH2-PEG2-acid

PEG750

PEG1000

PEG2000

PEG5000

全稱

tetraethylene glycol

8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid

amino-3,6,9-trioxaundecanoic acid

3-(2-(2-Aminoethoxy)ethoxy)-propanoic acid

Poly(ethylene glycol) methyl ether (average Mn 750)

Poly(ethylene glycol) methyl ether (average Mn 1000)

Poly(ethylene glycol) methyl ether (average Mn 2000)

Poly(ethylene glycol) methyl ether (average Mn 5000)

PEG化多肽生物可利用性介紹
PEG化可以為基于多肽的治療帶來(lái)理化性質(zhì)上和藥物動(dòng)力學(xué)上的好處。在多肽上修飾PEG之后，PEG化的多肽具有更長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間，增加溶解性，降低了免疫原性。更長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間（也就是增加的生物可利用性）同時(shí)也可以降低服藥的頻率，降低服藥的數(shù)量。通過(guò)PEG鏈增加的空間位阻可以阻擋更多的非特異性蛋白酶交互作用。N-端的PEG化可以特別的阻礙內(nèi)肽酶，對(duì)蛋白酶的水解提供空間位阻。以類似的方式，PEG鏈可以阻礙多肽上的抗原表位位點(diǎn)和抗體結(jié)合。 隨著更加敏感和無(wú)創(chuàng)影像技術(shù)(比如PET, SPECT)的進(jìn)步, 靶向螯合多肽的可藥用性研究也越來(lái)越受關(guān)注。多肽和螯合劑(比如DOTA, NOTA等)之間的間隔器通常被用來(lái)提升多肽多肽結(jié)合能力。PEG類的間隔器因?yàn)樗鼈兛梢栽黾铀苄远韧榛g隔器更具優(yōu)勢(shì)?；赑EG化的RGD多肽探針在腫瘤吸收和保留上有巨大的增加。 基于多肽的影像類探針可以很容易的被修飾，以便提高和擴(kuò)展目標(biāo)攝取的持續(xù)時(shí)間。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是影像探針一個(gè)重要的靶點(diǎn)，因?yàn)樵谀撤N癌細(xì)胞中它會(huì)背過(guò)量表達(dá)來(lái)刺激血管再生?？?VEGF單克隆抗體貝伐珠單抗可以成功的靶向VEGF，在無(wú)創(chuàng)PET和SPECT的VEGF影像應(yīng)用方面已經(jīng)得到FDA認(rèn)證。V107多肽也可以與VEGF結(jié)合，但是只需要微摩爾的量不足以目標(biāo)分子結(jié)合。Marquez和他的合作者們重新設(shè)計(jì)了多肽，將19位的亮氨酸(leucine-19)替代為賴氨酸(lysine), 同時(shí)在多肽上結(jié)合1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid (NOTA)，并在NOTA和多肽之間加入PEG4間隔器（見(jiàn)下圖）。 重新設(shè)計(jì)后的多肽序列為：NOTA-PEG4- GGNECDIARMWEWECFERK-NH2，在重新設(shè)計(jì)好的多肽序列中19位的賴氨酸（lysine-19）上修飾上5-fluoro-2,4-dinitrobenzene(L19K-FDNB)。這樣的修飾增加了多肽的結(jié)合力，因?yàn)樗苟嚯奶结槻豢赡娴暮蚔EGF通過(guò)與蛋白結(jié)合口袋里的一個(gè)位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合。PEG這種不活潑且有柔性的特性可以給多肽搬運(yùn)分子（比如NOTA）提供距離，從而使其能與報(bào)告分子之間完美結(jié)合。
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