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多肽螯合修飾

癌細(xì)胞表達(dá)或者過量表達(dá)某些特定的信號(hào)分子導(dǎo)致了可以靶向這些信號(hào)分子的多肽合成的發(fā)展。將多肽耦合到金屬螯合劑(比如DOTA, NOTA等)上為癌癥組織影像或者將癌細(xì)胞毒素運(yùn)輸?shù)桨┘?xì)胞上的療法提供了一個(gè)有吸引力的途徑。白細(xì)胞介素13信號(hào)分子alpha 2(IL13RA2)是一種在大多數(shù)惡性膠質(zhì)瘤(GBMs)中會(huì)被過量表達(dá)，但是在正常細(xì)胞中不存在的信號(hào)分子。靶向結(jié)合這樣的信號(hào)分子的配體或許可以提供一個(gè)治療惡性膠質(zhì)瘤(GBMs)的新途徑。因?yàn)镮L13RA2是內(nèi)在化結(jié)合在IL13上，因此在將癌細(xì)胞毒素分子轉(zhuǎn)運(yùn)到惡性膠質(zhì)瘤(GBMs)細(xì)胞上的療法中，這個(gè)信號(hào)分子是一個(gè)有吸引力的目標(biāo)。Peptide-1 linear (Pep-1L)已經(jīng)被評(píng)估具有定向結(jié)合IL13RA2的能力，通過螯合修飾，Peptide-1 linear (Pep-1L)可以將細(xì)胞毒素Actinium-225, Ac-225運(yùn)輸?shù)綈盒阅z質(zhì)瘤(GBMs)細(xì)胞上。 鴻肽生物可以提供種類豐富的多肽螯合劑修飾。
常用螯合素的化學(xué)結(jié)構(gòu)
常用螯合素列表

縮寫

DOTA

NOTA

TETA

DTPA

IDA

CB-TE2A

DiAmSar

全稱

1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N,N,N-tetraacetic acid

1,4,7-triazacyclononane-N,N,N-triacetic acid

1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11-tetraacetic acid

diethylenetriaminepentaacetic acid

Iminodiacetic acid

4,11-bis(carboxymethyl)-1,4,8,11-tetraazabicyclo[6.6.2]hexadecane

1,8-Diamino-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6,6,6]-eicosane

補(bǔ)充閱讀：PD-L1結(jié)合肽
一種叫做程序性細(xì)胞死亡配體(PD-L1)的免疫檢查點(diǎn)蛋白是一種常用的癌癥生物標(biāo)志物，因?yàn)闉榱诉m應(yīng)細(xì)胞毒素T-細(xì)胞的免疫反應(yīng)，它在很多腫瘤細(xì)胞中都被過量表達(dá)。PD-L1和滲透到宿主免疫細(xì)胞程序細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)信號(hào)分子的結(jié)合觸發(fā)了免疫抑制和免疫失活。正電子發(fā)射斷層成像技術(shù)(PET)可以檢測(cè)PD-L1的表達(dá)水平以及分布， 目前的免疫療法依賴于采用一種非侵入性的放射標(biāo)記的抗-PD-L1抗體來衡量人類腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)水平。然而放射標(biāo)記的抗體偶聯(lián)物的清除時(shí)間比較長(zhǎng)，這個(gè)缺點(diǎn)限制了顯影劑的注射量，增加了診斷時(shí)間?；诙嚯牡腜ET示蹤劑跟蛋白比起來具有更小的分子量，清除效率更高。 Chatterjee和他的同事們假定，PD-L1結(jié)合多肽可以更有效迅速的檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)水平。他們從PD-L1結(jié)合肽庫(kù)選取了WL12來驗(yàn)證他們的假想。WL12在結(jié)構(gòu)上具有幾個(gè)特色，使它對(duì)蛋白酶的水解作用具有更強(qiáng)的抵抗力：(1) 大環(huán)化(硫醚鍵)，(2) N-甲基化氨基酸，(3) 引入非天然氨基酸。唯一一個(gè)位于鳥氨酸側(cè)鏈的氨基為偶聯(lián)可以標(biāo)記64Cu放射標(biāo)記的DOTA螯合素提供了相對(duì)容易的途徑。
補(bǔ)充閱讀：RGD-DOTA 多肽偶聯(lián)物
細(xì)胞靶向肽(CTPs)的出現(xiàn)為靶向癌癥細(xì)胞提供了一個(gè)有力的工具，這些癌癥細(xì)胞過量表達(dá)某些可以識(shí)別并內(nèi)化細(xì)胞靶向肽(CTPs)的受體蛋白。通過拮抗血管生成，抑制αvβ3整合素受體已經(jīng)和腫瘤的預(yù)防以及減慢腫瘤測(cè)生長(zhǎng)聯(lián)系起來。RGD多肽，是一種可以結(jié)合αvβ3整合素受體的配體，RGD肽也因?yàn)槠湓谀[瘤細(xì)胞再生已經(jīng)新陳代謝規(guī)則的研究中的重要性而被廣泛研究。Kessler和他的同事們開發(fā)了一種最有效且最具選擇性的RGD序列，即：cyclo[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val] (c[RGDfV])。 在癌癥早期的檢查和診斷中，RGD肽和αvβ3整合素受體的結(jié)合被在PET檢測(cè)中。在各種各樣的癌細(xì)胞中，αvβ3整合素和MMP-2(一種矩陣金屬蛋白酶)是處于同一個(gè)位置的，MMP-2的表達(dá)水品跟腫瘤的階段，侵入力，轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。為了研究αvβ3整合素和MMP-2，Mebrahtu設(shè)計(jì)了RGD-DOTA偶聯(lián)多肽，RGD-DOTA偶聯(lián)多肽同時(shí)包含了整合素靶向和MMP-2底物部分。將多肽和DOTA偶聯(lián)之后形成了PEG顯影劑：cyclo(RGDfE)K-(DOTA)PLGVRY。為了形成放射-鹵化作用，C端引入了酪氨酸，從而使多肽能夠提供一個(gè)SPECT (single photon emission computed tomography) 信號(hào)。雙重放射標(biāo)記的多肽為癌細(xì)胞的同步影像已經(jīng)監(jiān)測(cè)癌細(xì)胞的病理生理活動(dòng)提供了診斷工具。
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