研究表明，具有α-螺旋結(jié)構(gòu)和富含正電荷的多肽可以穿過細(xì)胞膜。因此，人們開發(fā)了利用二硫鍵、分子內(nèi)酰胺鍵及訂書肽作為支架的α-螺旋結(jié)構(gòu)，而對(duì)于酰胺鍵成環(huán)的多肽，最熱門的研究就是RGD系列環(huán)肽，鴻肽生物成熟的保護(hù)策略，并通過固相-液相結(jié)合的方法，可以實(shí)現(xiàn)多肽首尾酰胺鍵成環(huán)、多肽側(cè)鏈酰胺鍵成環(huán)和齊全的RGD系列環(huán)肽。
首尾成環(huán)
通過多肽N端的氨基和C端的羧基形成酰胺鍵而成環(huán)，合成的時(shí)候，采用二氯樹脂，然后采用全保護(hù)切割，最后將多肽首尾裸露的氨基和羧基進(jìn)行酰胺縮合而成環(huán)。這種成環(huán)方式可以讓多肽產(chǎn)生更好的穩(wěn)定性。
側(cè)鏈-尾成環(huán)
通過多肽序列中賴氨酸(Lys)或者鳥氨酸(Orn)側(cè)鏈的氨基和C端的羧基形成酰胺鍵而成環(huán)，合成的時(shí)候，采用二氯樹脂，賴氨酸(Lys)或者鳥氨酸(Orn)側(cè)鏈的氨基選用DDE保護(hù)，選擇性脫除DDE之后，采用全保護(hù)切割，最后將多肽側(cè)鏈裸露的氨基和羧基進(jìn)行酰胺縮合而成環(huán)。
側(cè)鏈-首成環(huán)
通過多肽序列中谷氨酸(Glu)或者鳥天冬氨酸(Asp)側(cè)鏈的羧基和N端的氨基形成酰胺鍵而成環(huán)，合成的時(shí)候，氨酸(Glu)或者鳥天冬氨酸(Asp)側(cè)鏈的羧基選用odmab保護(hù)，N端氨基的脫除后，選擇性脫除掉谷氨酸(Glu)或者鳥天冬氨酸(Asp)側(cè)鏈羧基的odmab保護(hù)基團(tuán)，最后將多肽側(cè)鏈裸露的羧基和N端氨基進(jìn)行酰胺縮合而成環(huán)。
側(cè)鏈-側(cè)鏈成環(huán)
通過多肽序列中賴氨酸(Lys)或者鳥氨酸(Orn)側(cè)鏈的氨基和序列中谷氨酸(Glu)或者鳥天冬氨酸(Asp)側(cè)鏈的羧基形成酰胺鍵而成環(huán)，合成的時(shí)候，賴氨酸(Lys)或者鳥氨酸(Orn)側(cè)鏈的氨基選用DDE保護(hù)氨基，(Glu)或者鳥天冬氨酸(Asp)側(cè)鏈的羧基選用odmab保護(hù)，合成完之后，選擇性脫除掉賴氨酸(Lys)或者鳥氨酸(Orn)側(cè)鏈氨基保護(hù)基DDE和谷氨酸(Glu)或者鳥天冬氨酸(Asp)側(cè)鏈羧基的odmab保護(hù)基團(tuán)，最后將多肽側(cè)鏈裸露的氨基和羧基進(jìn)行酰胺縮合而成環(huán)。
補(bǔ)充閱讀：多肽大環(huán)化綜述
在所有的細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中，蛋白-蛋白和蛋白-多肽之間的相互作用都起到了關(guān)鍵作用。多肽是蛋白的天然合作者，作為蛋白的配體，多肽因?yàn)榫哂心苓m應(yīng)蛋白有彈性的表面的能力，所以能夠跟蛋白高效結(jié)合。多肽因?yàn)榕c蛋白的相似性而提供生物相容性時(shí)，作為藥物候選物，多肽承受了很多不利條件，包括低血漿生物利用度，蛋白水解酶導(dǎo)致的不穩(wěn)定性，低膜通過性。在線性多肽上目前已經(jīng)取得了一些成功，特別在維持多肽α-螺旋的二級(jí)結(jié)構(gòu)上。通過常用的“訂書肽”途徑，這些方法可以被用來穩(wěn)定多肽的α-螺旋，但是訂書肽生物活性較低且溶解性較差。另外一個(gè)提高多肽穩(wěn)定性的策略就是多肽的大環(huán)化。鴻肽生物在大環(huán)肽的合成方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，我們可以下類型的大環(huán)肽：
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多對(duì)/單對(duì)，隨機(jī)/定點(diǎn)二硫鍵環(huán)(Cys-Cys, Pen-Cys, and Pen-Pen)
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酰胺鍵環(huán)
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首-尾環(huán)，首-側(cè)鏈環(huán)，側(cè)鏈-尾環(huán)，側(cè)鏈-側(cè)鏈環(huán)
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主鏈-主鏈環(huán)，主鏈-側(cè)鏈環(huán)，主鏈-首環(huán)，主鏈-尾環(huán)
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硫醚鍵環(huán)
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訂書肽
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疊氮-炔基銅催化環(huán)化(點(diǎn)擊化學(xué)環(huán))
補(bǔ)充閱讀：大環(huán)化多肽-RGD環(huán)肽
在研究藥物傳遞平臺(tái)候，對(duì)藥物作用位點(diǎn)和細(xì)胞吸收位點(diǎn)的研究是一個(gè)很重要的內(nèi)容。細(xì)胞靶向肽(CTPs)成為靶向過量表達(dá)某些報(bào)告蛋白的癌癥細(xì)胞一個(gè)有效的工具，因?yàn)檫@些細(xì)胞可以通過受體介導(dǎo)內(nèi)吞作用能夠識(shí)別并內(nèi)化細(xì)胞靶向肽(CTPs)，整合素異二聚體穿膜蛋白中的一個(gè)重要類別，在細(xì)胞信號(hào)，細(xì)胞凋亡和細(xì)胞黏附中扮演了重要角色。αvβ3整合素是整合素家族的一員，其因?yàn)樵谀[瘤血管再生和腫瘤轉(zhuǎn)移中的重要作用而被廣泛研究。因?yàn)棣羦β3 整合素在各種腫瘤細(xì)胞中都被過量表達(dá)(例如胸部，前列腺和卵巢癌細(xì)胞)，但是在健康組織細(xì)胞中沒有，通過對(duì)抗血管生成抑制αvβ3整合素報(bào)告分子成為阻止和減少腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的一種方法。現(xiàn)在已經(jīng)開出并合成出了與αvβ3整合素結(jié)合的肽類對(duì)抗劑。Kessler和他的同事開發(fā)出了這些肽類對(duì)抗劑種最強(qiáng)有力且具有選擇性的的多肽序列cyclo[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val] (c[RGDfV])。鴻肽生物可以為診斷和治療應(yīng)用方面提供大量的螯合RGD肽(如DOTA, NOTA)。
補(bǔ)充閱讀：大環(huán)化多肽-基于RGD環(huán)肽的納米藥物
在研究藥物傳遞平臺(tái)候，對(duì)藥物作用位點(diǎn)和細(xì)胞吸收位點(diǎn)的研究是一個(gè)很重要的內(nèi)容。細(xì)胞靶向肽(CTPs)成為靶向過量表達(dá)某些報(bào)告蛋白的癌癥細(xì)胞一個(gè)有效的工具，因?yàn)檫@些細(xì)胞可以通過受體介導(dǎo)內(nèi)吞作用能夠識(shí)別并內(nèi)化細(xì)胞靶向肽(CTPs)，整合素異二聚體穿膜蛋白中的一個(gè)重要類別，在細(xì)胞信號(hào)，細(xì)胞凋亡和細(xì)胞黏附中扮演了重要角色。αvβ3整合素是整合素家族的一員，其因?yàn)樵谀[瘤血管再生和腫瘤轉(zhuǎn)移中的重要作用而被廣泛研究。因?yàn)棣羦β3 整合素在各種腫瘤細(xì)胞中都被過量表達(dá)(例如胸部，前列腺和卵巢癌細(xì)胞)，但是在健康組織細(xì)胞中沒有，通過對(duì)抗血管生成抑制αvβ3整合素報(bào)告分子成為阻止和減少腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的一種方法?，F(xiàn)在已經(jīng)開出并合成出了與αvβ3整合素結(jié)合的肽類對(duì)抗劑。Kessler和他的同事開發(fā)出了這些肽類對(duì)抗劑種最強(qiáng)有力且具有選擇性的的多肽序列cyclo[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val] (c[RGDfV])。鴻肽生物可以為診斷和治療應(yīng)用方面提供大量的螯合RGD肽(如DOTA, NOTA)。
補(bǔ)充閱讀：大環(huán)化多肽-PD-L1結(jié)合肽(WL12)
大環(huán)多肽可以跟小分子共享構(gòu)象限定和抗蛋白水解的功能，這讓大環(huán)肽在靶向組織的選擇性上具有額外的優(yōu)勢(shì)且具有更高的性能。WL12是一種基于PDL1配體的新型多肽，其具有很高的特定的positron emission tomography (PET)顯像劑。在60分鐘的放射跟蹤中，[64Cu]WL12可以被用來檢測(cè)腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)。WL12多肽具有幾個(gè)結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)，使其能夠?qū)顾獾鞍椎拇x，這包括：（1）大環(huán)化結(jié)構(gòu)(硫醚鍵)，（2）主鏈的N-甲基化，（3）非天然氨基酸的引入。在鳥氨酸(ornithine)側(cè)鏈的氨基上, 我們可以很方便的將可以螯合放射元素64Cu的DOTA偶聯(lián)到多肽上。建模研究顯示鳥氨酸(ornithine)的側(cè)鏈基團(tuán)并不參與和PD-L1的結(jié)合過程。WL12和PD-L1的結(jié)合模式包含了可以讓結(jié)合更穩(wěn)定的WL12分子內(nèi)β-折疊（見下圖）。在兩個(gè)大環(huán)對(duì)立面之間的反平行邊靠邊相互作用形成的附加的兩個(gè)氫鍵保持了結(jié)合的穩(wěn)定性。
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